«Non chiamatele cavie umane»
Come funzionano le sperimentazioni dei farmaci sull'uomo? Un viaggio nei trial clinici tra sicurezza, selezione dei volontari ed ora anche il ruolo dell'intelligenza artificiale nella ricerca.
LUGANO - Prima di approdare sui banconi delle farmacie, un farmaco deve affrontare un percorso lungo e rigoroso, fatto anche di trial clinici. È qui che entra in gioco l'uomo. Ma chi sono i soggetti che volontariamente scelgono di partecipare a una sperimentazione? Come vengono selezionati, quali rischi corrono e quanto vengono pagati? Ne abbiamo parlato con Riccardo Assandri, corporate manager di Cross Research, che ad Arzo conduce test clinici su centinaia di volontari.
Una volta li si chiamava «cavie umane». È una definizione corretta?
«No, non è assolutamente una definizione corretta. Chi si presta a una sperimentazione con farmaci, dispositivi medici o nutraceutici viene definito "volontario sano". È una persona che mette parte del proprio tempo e della propria disponibilità al servizio della ricerca scientifica».
Effettivamente la cavia fa pensare a un animale in gabbia costretto a subire un trattamento.
«È fondamentale ricordare che il volontario può ritirarsi senza conseguenze in qualunque momento. Abbiamo persone che telefonano, prendono informazioni e poi decidono di non presentarsi. Altre si presentano e cambiano idea. È sempre possibile negare o ritirare il consenso, anche dopo averlo dato».
Le sperimentazioni riguardano sempre volontari sani oppure anche persone con patologie?
«Noi lavoriamo sia con volontari sani sia con pazienti. Normalmente il paziente viene gestito in ambito ospedaliero. Nella nostra clinica di Arzo lavoriamo invece per circa il 95% con volontari sani o soggetti con caratteristiche particolari. Una persona, per esempio, può essere considerata sana, ma avere la pressione leggermente più alta e risultare quindi più adatta a un determinato studio, pur senza seguire una terapia cronica per l'ipertensione. Con i pazienti lavoriamo invece in strutture ospedaliere in Ticino e in Europa. In quel caso si tratta di persone affette dalla patologia oggetto dello studio. Il paziente accetta un trattamento che non ha ancora dimostrato pienamente i propri benefici, ma anche lui può in qualsiasi momento uscire dalla sperimentazione e tornare alla terapia standard».
Può spiegare in modo semplice le diverse fasi della sperimentazione?
«La fase 1 è la prima sperimentazione dopo la ricerca di laboratorio e quella preclinica sugli animali. In questa fase si lavora con numeri relativamente piccoli, per esempio 20, 30 o 40 soggetti, e l'attenzione è concentrata in particolare sulla sicurezza. Nella fase 2 il prodotto ha già superato la fase 1 e viene studiato sui pazienti. Si verifica se è efficace, quanto lo è e come si confronta con la terapia standard disponibile. Si può arrivare, in questa fase, a un centinaio di partecipanti. La fase 3 è invece quella confermatoria su popolazioni molto più ampie, nell'ordine delle centinaia di persone, e verifica ulteriormente sicurezza ed efficacia. Noi siamo un gruppo relativamente piccolo e ci occupiamo quasi esclusivamente della fase 1 e 2. Gli studi di fase 3 sono normalmente gestiti da organizzazioni più grandi e possono coinvolgere decine di centri nel mondo».
Dopo la fase 3 un farmaco può essere quindi commercializzato?
«Non automaticamente. Se lo studio raggiunge gli obiettivi stabiliti dal protocollo, le autorità rivedono attentamente i dati di tutte le fasi e possono ispezionare studi, centri, aziende e altri enti coinvolti. Solo al termine di questo iter può arrivare l'omologazione e quindi la commercializzazione. Non ci sono automatismi neppure tra una fase e l'altra: protocolli e documentazione vengono sottoposti alle autorità sanitarie e devono essere nuovamente approvati. È un percorso molto severo, lungo e costoso. L'aumento dei tempi e dei costi, negli anni, ha anche contribuito a ridurre il numero di nuovi farmaci che arrivano sul mercato».
Durante la pandemia di Covid avete partecipato alla ricerca?
«Sì. Ricordo quel periodo anzitutto con un'accezione negativa, perché eravamo tutti preoccupati e diversi colleghi si ammalarono. Io stesso ebbi il Covid nei primi tempi. Dall'altra parte fu però una sfida importante per Cross Research. Fummo selezionati da un consorzio italiano che aveva sviluppato una terapia con un anticorpo monoclonale - quindi non un vaccino - per coordinare la sperimentazione di fase 1 condotta in Italia. Avevamo contatti periodici anche con organismi italiani, tra cui il Ministero della Salute. Lo studio di fase 1 andò molto bene e fu pubblicato su Nature. Successivamente, però, l'evoluzione del virus superò la capacità neutralizzante di quell'anticorpo monoclonale, rendendo di fatto vana la prosecuzione di quella strada. Per noi rimane comunque l'orgoglio di essere stati chiamati a coordinare una sperimentazione importante in un momento molto difficile».
In quel periodo lo sviluppo dei vaccini subì una forte accelerazione. Come fu possibile comprimere i tempi?
«Fu fatto uno sforzo enorme per compattarli. I vaccini hanno inoltre un iter in parte diverso: basti pensare che quelli contro l'influenza stagionale vengono aggiornati ogni anno. Quando è necessario accelerare, si può lavorare in parallelo e senza interruzioni sfruttando diversi fusi orari: per esempio otto ore in Europa, poi negli Stati Uniti e quindi in Australia, coprendo tutte le 24 ore. Sui vaccini Covid non conosco tutti i dettagli dei singoli processi».
Non è filato tutto liscio.
«Personalmente mi sono vaccinato, così come praticamente tutti i nostri colleghi. Swissmedic ha pubblicato dati sugli eventi avversi. Come per tutti i farmaci, gli eventi avversi possono verificarsi: chi lavora in questo settore spera sempre che siano pari a zero, ma sappiamo che non è sempre possibile».
Come vengono selezionate le persone che partecipano ai test? Ci sono profili esclusi a priori?
«Nei Protocolli di studio vi sono sempre dei criteri di esclusione, tuttavia molto dipende dalla fase e dal tipo di sperimentazione. Nella fase 1 sui volontari sani vengono applicati criteri di esclusione proprio per evitare di esporre persone con fragilità o problematiche preesistenti. Si cerca quindi chi non presenta patologie croniche, valori anomali negli esami o determinate familiarità con alcune patologie. Ogni protocollo può poi prevedere ulteriori restrizioni specifiche. Lo screening è molto accurato. Il candidato trascorre alcune ore o mezza giornata in clinica: vengono effettuati esami del sangue e delle urine, elettrocardiogramma, controllo della pressione e degli altri parametri vitali. C'è inoltre un colloquio approfondito con il medico, che fa domande e risponde a quelle del candidato. L'obiettivo è selezionare le persone più idonee e mantenere il rischio il più basso possibile. Nella fase 2 la logica cambia: si cerca invece il paziente affetto dalla patologia che il farmaco sperimentale dovrebbe trattare».
Ci sono farmaci di successo che avete testato?
«Ce ne sono diversi arrivati in commercio dopo studi di fase 1 condotti da noi, anche se non necessariamente si tratta di farmaci diventati celebri sui media. Lavoriamo inoltre su molti generici, per i quali bisogna dimostrare l'equivalenza con il farmaco di riferimento. Diversi prodotti oggi in commercio sono passati anche da studi effettuati presso CROSS».
Avete certamente uno sguardo privilegiato sulle terapie del futuro. In quale direzione sta andando la ricerca? E quanto sta contribuendo l'AI?
«L'intelligenza artificiale può sicuramente contribuire ad accelerare alcuni processi e forse anche a ridurre alcuni costi. Come molti altri la stiamo testando per capire dove possa essere utile. Quanto ai farmaci, vediamo molto lavoro nel campo del metabolismo, compresi i prodotti che agiscono sul recettore GLP-1. È un filone che riguarda, tra l'altro, obesità e altre condizioni metaboliche - ad esempio il diabete -, con diversi farmaci già in commercio e altri in sviluppo. C'è un forte interesse delle aziende e anche un interesse di salute pubblica, perché il sovrappeso e l'obesità possono essere associati a costi sanitari importanti e ad altre patologie».
Chi partecipa a una sperimentazione ovviamente viene pagato.
«Preferiamo parlare di rimborso. Viene modulato sulla base del tempo dedicato alla sperimentazione, non in funzione del farmaco o delle procedure. Se uno studio richiede una settimana, il rimborso sarà diverso rispetto a uno che richiede due giorni. Non si tratta di cifre particolarmente elevate: l'idea è rimborsare il tempo che la persona sottrae ai propri impegni privati, lavorativi o familiari. Oggi rimborsi esistono anche negli studi di fase 2 e 3, quindi per i pazienti, per esempio in relazione agli spostamenti aggiuntivi necessari per recarsi in ospedale nell'ambito dello studio».
Come evitate che qualcuno trasformi la partecipazione alle sperimentazioni in una sorta di lavoro?
«In Ticino esiste un registro dei volontari mantenuto dal comitato etico, naturalmente codificato e protetto. La normativa prevede che debbano trascorrere almeno tre mesi dall'ultimo giorno di partecipazione a una sperimentazione prima di poterne iniziare un'altra. In realtà la maggior parte dei nostri volontari partecipa a uno studio all'anno e solo una frazione limitata ne fa due. Noi stessi cerchiamo di evitare una partecipazione troppo frequente: una volta all'anno va bene, due rappresentano più o meno il massimo che vogliamo accettare, anche se la norma consentirebbe intervalli di tre mesi».
Quante persone partecipano ai vostri studi?
«Parliamo di circa 200, 300 o al massimo 400 persone all'anno. Il nostro database di candidati conta invece circa 4'000 nominativi. La disponibilità è dunque molto superiore al numero di persone che effettivamente prendono parte agli studi».
Provengono soprattutto dall'Italia?
«La maggior parte sì, ma abbiamo anche un gruppo minoritario di volontari svizzeri. Devono comunque provenire da zone limitrofe: sostanzialmente Lombardia e Canton Ticino. È anche una prescrizione del comitato etico, sia per consentire eventualmente di contattare il medico curante sia per evitare lunghi viaggi. Non vogliamo che qualcuno prenda un aereo per venire a partecipare a una sperimentazione».
Quante realtà come la vostra ci sono in Ticino?
«Per quanto riguarda realtà munite di un'unità di fase 1, in Ticino ci siamo soltanto noi e penso che siamo rimasti gli unici - privati - anche in Svizzera».
